为安西都护府的实际老大，犯了不少的错误，特别是杀了往来于神州与欧洲的胡人商队后，被唐玄宗念在往日功劳很大，就没有追究，想将高仙芝弄到朝廷，收他军权。
结果西域胡商们一致认为大唐处置不公，胡商的背景就是西域诸胡的贵族，于是他们就暗中联合大食国欲共攻安西四镇。大食遂以此为借口，实施其扩张计划。
高仙芝获知此事后，心中不安，遂决定先发制人。四月，高仙芝亲率蕃、汉兵3万攻打大食。唐军深入大食国境700余里，到怛罗斯城（今哈萨克斯坦共和国东南部江布尔城），与大食军遭遇。
唐军虽在兵力上居于劣势，但因高仙芝指挥有方，所以双方激战五日，未见胜负。但在双方相持的重要时刻，唐军中的葛罗禄部众突然叛变，与大食前后夹击唐军，高仙芝大败，乘夜间逃跑。
由于道路阻隘，前面还有其他助战的胡人挡住去路，人马壅塞道路，幸亏右威卫将军李嗣业奋起大棒，为他杀开一条血路，才得以逃脱。这次战役，士卒死亡略尽，高仙芝仅率数千人逃回。
从军事角度上讲，怛罗斯之战在中国战争史上只是一次普通的作战，但它对当时的世界格局却影响重大。
唐军的失败，使唐在中亚设置的府州沦丧殆尽。安西都护府属下的精兵死伤惨重，所剩至几，在以后的日子里，对于入侵之敌，仅有招架之功，再无反击之力。唐朝的号令也不再西出伊犁河。
不久，安史之乱爆发，唐
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